+7 (903) 585-49-47

Методика ФДТ и ее история

История создания фотодинамической терапии и фотосенсибилизаторов

Впервые фотодинамический эффект был описан О. Raab в лаборатории H. von Tappeiner в Мюнхенском университете в 1900 г. Было доказано, что при освещении солнечным светом в присутствии акридинового и некоторых других красителей парамеции погибают, в то время как при освещении светом в отсутствии красителя либо с красителем в темноте парамеции выживают. 

Термин фотодинамическая реакция был введен H. von Tappeiner в 1904 г. для описания специфической фотохимической реакции, которая приводит к гибели биологических систем в присутствии света, красителя, поглощающего световое излучение, и кислорода.

Применение фотодинамического эффекта в онкологии берет свое начало с работы A. Policard, в которой было показано, что при облучении ультрафиолетом некоторые злокачественные опухоли человека флуоресцируют в оранжево-красной области спектра. Данное явление объясняли наличием в опухолях эндогенных порфиринов. Позднее это было подтверждено на экспериментальных опухолях, которые начинают флуоресцировать в красной области спектра, если животным предварительно ввести гематопорфирин (один из первых фотосенсибилизаторов)

Современная эпоха применения ФДТ в онкологии началась с публикаций R. Lipson в 60-х годах XX столетия, в которых было показано, что после внутривенной инъекции смеси производных гематопорфирина (HpD) злокачественные опухоли визуализируются за счет характерного флуоресцентного излучения избирательно накопленных порфиринов.

В 1966 г. было проведено флуоресцентное детектирование и первое фотодинамическое лечение пациентки с раком молочной железы В 1976 г. HpD был впервые успешно применен в США для лечения рака мочевого пузыря. В результате ФДТ, проведенной через 48 ч после внутривенного введения производного гематопорфирина, исследователи наблюдали селективный некроз рецидивирующей папиллярной опухоли мочевого пузыря, нормальная слизистая при этом не была повреждена

В 1978 г. T.J. Dougherty et al. [10] при лечении методом ФДТ 113 кожных и подкожных злокачественных опухолей описали развитие частичного или полного некроза в 111 наблюдениях. И если для проведения ФДТ в данной работе был использован ламповый источник света с системой фильтров, то уже в 1980 г. впервые было применено воздействие лазерным излучением длиной волны 630 нм
С начала 80-х гг. ФДТ стали применять в лечении эндобронхиального рака, опухолей головы и шеи, пищевода . J. Mc Caughan et al. впервые использовали фотодинамическую терапию для разрушения хороидальной меланомы

История создания фотодинамической терапии в России началась более 20 лет назад с клинических исследований препарата фотогем - аналога (фотофрина США) разработанного в МАТХТ им. Менделеева. Клинические испытания, начатые в 1992 г., показали его высокую эффективность первого фотосенсибилизатора, разработанного в России

Фотосенсибилизаторы первого поколения на основе производных гематопорфирина:

В 1984 г. T.J. Dougherty et al. были проведены исследования по выделению активной фракции HpD. Очищенная путем частичного удаления мономеров смесь мономеров, димеров и олигомеров гематопорфирина получила коммерческое название Фотофрин. Данный препарат стал первым и наиболее широко применяемым фотосенсибилизатором (ФС) для ФДТ злокачественных опухолей.
В 1993 г. фотофрин был разрешен для клинического применения при лечении рака мочевого пузыря в Канаде, в 1997 г. в Голландии и Франции для ФДТ обструктивных опухолей пищевода и легких, Германии и Японии для лечения рака легкого, пищевода, желудка и шейки матки и в США – рака пищевода. В 1998 г. в США было дано разрешение на применение фотофрина для ФДТ рака легкого.
Отечественным аналогом фотофрина является препарат фотогем, разработанный в МАТХТ им. Менделеева. Клинические испытания, начатые в 1992 г., показали его высокую эффективность.
Фотофрин (США), фотогем (Россия), а также аналогичный препарат фотосан (Германия) относятся к фотосенсибилизаторам первого поколения. Для ФДТ с препаратами на основе производных гематопорфирина применяют лазерное излучение с длиной волны 628–632 нм, при этом глубина фотоиндуцированных некрозов не превышает 1 см. Дозы световой энергии существенно варьируют и зависят от размеров и локализации опухолевого поражения и составляют от 50 до 500 Дж/см?.

Фотосенсибилизаторы первого поколения на основе производных гематопорфирина:

Наряду с высокой терапевтической активностью эти препараты обладают рядом существенных недостатков, к которым относят, прежде всего, выраженный фототоксический эффект. U.O. Nseyo et al.

Фотосенсибилизаторы второго поколения:

В течение последних 10–15 лет клинические испытания прошли многие ФС второго поколения.

В основном это соединения из классов хлоринов, бактериохлоринов, фталоцианинов.

Фталоцианины. 

В ГУ НИОПИК (Москва, 1994 г.) был разработан и прошел клинические испытания фотосенсибилизатор Фотосенс, являющийся сульфированным фталоцианином алюминия, который применяют для лечения злокачественных опухолей различных локализаций. 

Данный препарат высокоактивен и вызывает выраженную  деструкцию опухолей при воздействии лазерным излучением с длиной волны 670–675 нм.

Фотосенс длительно задерживается в тканях пациентов, что ограничивает возможность его применения из-за высокой фототоксичности 

Фотосенсибилизаторы зарубежного производства не зарегистрированы в России.  К этим препаратам относят:

  1. Пурлитин (Purlytin, SnET2, США) является этиопурпурином селена, разрешенным в США для лечения кожных метастазов рака молочной железы и саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов.
  2. Лютекс (Lu-tex, тексафирин лютеция, США) применяют для лечения злокачественных поражений кожи: метастазов рака молочной железы, меланомы, саркомы Капоши, базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи. 
  3. Фоскан (Foscan, Германия) является препаратом, разрешенным к применению в Европе для лечения опухолей головы и шеи. На сегодняшний день он является наиболее сильным ФС из всех, описанных в научной литературе. Для ФДТ с препаратом «Фоскан» требуются минимальные дозы – 0,1–0,15 мг/кг массы тела и энергии света – 10–20 Дж/см? при длине волны 652 нм. Следует отметить, что при использовании Фоскана отмечались случаи развития стеноза трахеи и бронхов, эзофаготрахеальных фистул, перфораций пищевода. Кожная токсичность наблюдается в течение 1 недели.

Поиск безопасных и активных фотосенсибилизаторов ведется постоянно.

Прорывом в создании безопасных препаратов были научные разработки группы Российских учёных, принимавших участие в разработке технологического процесса производства препаратов хлоринового ряда в том числе, лиофильно высушенного хлорина е6, которые использовали в качестве сырья зеленую микроводоросль Spirulina Platensis, культивируемую в асептическом биофотореакторе.

Многоступенчатый контроль качества, сооответстующий международным стандартам GMP, обеспечивает высокую степень чистоты и безопасность применения препарата последнего поколения ФОТОРАН® е6.

Препараты созданные на основе производных хлорофилла «А», обладают рядом схожих свойств и характеристик: высокой полосой поглощения в длинноволновой красной области спектра ? max 662 нм, где биоткани обладают большим пропусканием и флюоресценцией в полосе 660–680 нм (по полуширине), хорошо растворяются в воде, не образуя агрегированных форм, что характерно для производных гематопорфирина.

Способны связываться с клеточными мембранами опухолевой ткани, обусловливая высокую фотодинамическую активность.

При введении препарата в организм максимум накопления в опухоли наступает через 1,5-3,0 часа (см. инструкцию) при индексе контрастности по отношению к окружающей нормальной ткани более 10 и практически полном выведении из организма в течение 28 ч

Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда, схожие по ряду свойств имеют свои особенные характеристики:

Фоторан® Е6, зарегистрирован МЗ РФ ЛП-004885/13.06.2018- лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг - 100 мг соответствует следующим свойствам:

  1. Активное, быстрое и селективное накопление в пораженных тканях, хорошо проникает через тканевые и клеточные барьеры, обнаруживается в тимусе, коже, головном и костном мозге, селезенке, яичниках, надпочечниках, сердце, поджелудочной железе, желудке, почках, печени, легких;
  2. Быстрое выведение из организма, через 24 ч после внутривенного введения препарата в крови обнаруживаются следовые количества препарата;
  3. Высокое поглощение в инфракрасном диапазоне спектре 660-670 нм максимально однородный химический состав;
  4. Низкая фототоксичность в терапевтических дозах, от 1,0-2,0-2,5 мг/кг массы тела больного
  5. Высокая активность в течение всего срока годности – 3 года;
  6. Соответствует стандартам GMP производства
  7. Подробное описание применения в инструкции (см. инструкцию),
  8. Доступен по цене

Для любознательных людей мы расскажем о веществе, из которого на 89% состоит Фоторан® Е6 Spirulina Platensis и активной форме кислорода – синглетном кислороде, который является грозным оружием и защитником организма одновременно и конечно о самом методе фотодинамической терапии.

Так выглядит водоросль

Обратите ВНИМАНИЕ!

Формула гемоглобина и хлорофилла практически одинакова, отличия в наличие железа в гемоглобине и наличие магния – в хлорофилле. Интересный факт, если бы люди в место переносчика кислорода имели не гемоглобин, а хлорофилл, наша кровь была бы зеленой.

Здесь представлены формулы гемоглобина и хлорофилла:

Поговорим о самой спирулине, одном из самых древних растений на нашей планете, которое имеет весь суточный набор питательных веществ для человека, практически «манна небесная» живущая в водоёмах. Чистота спирулины конечно зависит от качества воды, температурных данных, но состав этого растения действительно уникален.

Спирулина занимает место между растительным и животным миром. Как растение она не имеет характерной жесткой клеточной мембраны, а как у представителя животного мира у неё нет четко обособленного клеточного ядра, поэтому спирулина рассматривается многими учёными как высшее растение. Хотя по этому поводу ведутся ещё споры, но как бы то ни было её метаболическая система базируется на фотосинтезе, процессе прямого синтеза питательных веществ и энергии.

Spirulina Platensis с помощью сине-зелёных пигментов, один из которых называется Phykozyan (синий), а второй – Chlorophyll (зелёный), преобразует лучистую энергию Солнца в энергию химических связей с образованием сложных органических веществ из углекислого газа и воды.

Этот синтетический процесс делает спирулину чистым, простым и вместе с тем чрезвычайно высококачественным и комплексным продуктом, который предлагает нам полное разнообразие жизненно необходимых питательных веществ в концентрированном виде.

СПИРУЛИНА, названа так из-за своей спиралевидной формы, одна из наиболее уникальных водорослей, способная в идеальных условиях к пятикратному делению в сутки. По содержанию природных витаминов спирулина превосходит все известные на Земле продукты питания.

Это тщательно сбалансированный самой природой набор витаминов, минералов и аминокислот, заключённый в легко усваиваемую мукопротеиновую мембрану. Содержание белка в спирулине достигает 70%, то есть в 3,5 раза больше чем в говядине, она содержит гликоген, способный к быстрому снабжению организма энергией.

В состав спирулины входит в большом количестве синий пигмент ФИКОЦИАНИН – вещество, способное останавливать рост раковых клеток. Ни в каких других продуктах на Земле пока он не найден. Всего в состав спирулины входит около 2000 витаминов, минералов, аминокислот, в том числе незаменимых полиненасыщенных жирных аминокислот и ферментов.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ): «спирулина является защитой, по меньшей мере, от 70% болезней»

Вот такой полезный продукт создала природа для человека!

Однако, нас интересует, что собой представляет лечебная процедура фотодинамической терапии (ФДТ), и что происходит с фотосенсибилизатором ФОТОРАН® е6, который создан высокотехнологичным методом из Spirulina Platensis в организме человека?

Чтобы красочно представить действие фотодинамической терапии сравним этот метод с хорошо известным жанром - блокбастером. 

В роли главного героя – препарат, созданный из Spirulina Platensis, в данном случае ФОТОРАН® е6, который быстро и избирательно накапливается в патологических тканях опухоли, воспалительных, гипертрофированных клетках ткани. Эти особые отряды высокооднородных веществ очень избирательно накапливаются в патологических клетках, механизм накопления именно в патологических клетках – небольшая интрига по сюжету. Действительно, на практике еще не удается объяснить все механизмы накопления фотосенсибилизаторов в клетках опухоли или других патологических тканях. Точного и единого мнения среди ведущих специалистов, объясняющих способность опухолевых клеток удерживать и накапливать фотосенсибилизатор еще нет, существует несколько факторов, определяющих свойство накопления фотосенсибилизатора за счет:

  • высокой скорости пролиферации клеток, обуславливающей высокий уровень экспрессии LDL – рецепторов, при котором происходит захват фотосенсибилизатора, переносимых в крови с помощью липопротеидами низкой плотности.
  • низкой pH опухолевой клетки увеличивает захват фотосенсибилизатора
  • повышенное содержание липидных телец и высокой гидрофобностью в опухолевых клетках, в сравнение с нормальной клеткой, способствует фотосенсибилизаторам (ФС) избирательно и максимально накапливаться в патологических тканях, не захватывая нормальные ткани.

Итак! Отряд высокооднородных веществ (ФС) ФОТОРАН® е6 в течение короткого времени (1,5-2,5 часов) локализуется в патологических клетках. Под воздействием лазерного или светодиодного красного излучения (661-662 нм), синего (400 нм) молекулы препарата хлорина е6 становятся активными – супер-светящимися объектами, так как входящий в них обычный кислород превращается в активную фазу кислорода – синглетный кислород, очень мощное оружие для самой опухолевой клетки, ее мембранных и структур, а так же сосудов, питающих эту опухоль.

Это мощное оружие и для вирусов, и для бактерий, но это уже другая история.

Синглетный кислород (О3), уничтожив патологическую клетку, или приведший её к апоптозу быстро исчезает. Его жизнь – доли секунды! Но он успевает главное, дать жизнь новой жизни!

Молекулы (ФС), в частносати Фоторан® е6 постепенно выводятся из организма в течение 28 часов. Поэтому человек, которому была проведена процедура фотодинамической терапии должен соблюдать световой режим 28 часов минимум, избегать прямых солнечных лучей, использовать щадящий свет (не более 40 вт), использовать защитные очки на улице, использовать одежду, закрывающую открытые участки тела. Не смотреть телевизор и гаджеты, во избежание ожога слизистых глаз (светочувствительность индивидуальна), необходимо использовать светозащитные кремы и все рекомендации врача. 
Фотодинамческая терапия эффективная альтернативная методика лечения при новообразованиях кожи и полых органов, эффективен метод ФДТ эндоскопически, интраоперционно и при в/в системном облучении крови. 

Сегодня взгляд на эту методику интересен многим специалистов смежных специальностей. За успехами отечественных специалистов активно наблюдают и сотрудничают специалисты многих стран, таких как Япония, Китай и др.

Все гениальное просто! Фотодинамическая терапия доступна и эффективна при многих заболеваниях и будет расширять свои границы применения.

С уважением,
OOO «ФАРМХИМ»
Директор развития фотодинамической терапии в регионах
Галевская Галина Ивановна
Тел. +7(499)726-26-98
Тел. +7(988) 254-67-15
Е-mail: galina_galevskaya@mail.ru


Используемая литература:

  1. «Клинические аспекты фотодинамической терапии» А.Ф. Цыб, М.А. Каплан, Ю.С. Романко, В.В. Получиев.
  2. «Методические рекомендации по клиническому применению фотосенсибилизатора Фотодитазин, Фолон, Фоторан® для внутривенной системной фотодинамической терапии. Механизмы противоопухолевого действия ФДТ» Каплан М.А., доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом фотодинамической диагностики и терапии ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр Минздрава России»    
  3. «Фотодинамическая терапия рака кожи и лор-органов» Волгин В.Н. доктор медицинских наук, дерматовенеролог, отделение ФГКУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Странадко Е.Ф., доктор медицинских наук, профессор, академик ЛАН РФ, лауреат государственной премии в области фотодинамической терапии. Руководитель отделения лазерной онкологии и фотодинамической терапии ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства.
  4. «Благотоворное влияние синглетного кислорода» Воейков В.Л., доктор биологических наук, профессор кафедры биоорганической химии биологичекого факультета Московского Государственного Университета
  5. «Химические свойства синглетного молекулярного кислорода и значение его в биологических системах» Шинкаренко Н.В.; Алесковский В.Б. Успехи химии 51, 713 (1982)
  6. «Spirulina Platensis» Геворгиз Р.Г. (Презентация) «Институт биологии южных морей им. А.О. Ковалевского. Отдел биотехнологий и фиторесурсов»